Un gruppo di ricerca guidato da Antonio Giordano sui danni al Dna provocati dall'esposizione
PHILADELPHIA. Il danno alla doppia elica del DNA causa instabilità genomica (ovvero l’accumulo di difetti nel genoma della cellula), una caratteristica tipica delle cellule tumorali, che favorisce sia lo sviluppo che la progressione tumorale. La comprensione dei meccanismi molecolari messi in atto dalla cellula per salvaguardare il proprio genoma è fondamentale non solo per capire come il cancro origina, ma anche perché questi meccanismi possono essere bersaglio di terapie mirate. Recentemente, infatti, sono stati sviluppati nuovi farmaci che sensibilizzano le cellule tumorali ad un’ampia classe di chemioterapici standard, che agiscono attraverso l’induzione del danno al DNA.
Il gruppo di ricerca di Antonio Giordano, MD, PhD, direttore e fondatore della Sbarro Health Research Organization di Philadelphia, PA (www.shro.org), e professore di Anatomia ed Istologia Patologica dell’Universita di Siena, ha identificato una nuova rete di interazioni molecolari che avvengono all’interno delle cellule in seguito al danno al DNA indotto dall’esposizione ai raggi UV.
Lo studio, pubblicato su Oncotarget, una rivista ad accesso libero con un editorial board di eccezione, ha esplorato i meccanismi alla base dell’espressione di NONO, una proteina con diverse funzioni correlata allo sviluppo e alla progressione del melanoma. Gli autori hanno scoperto che le radiazioni UV attivano nelle cellule una piccola molecola di RNA (microRNA320a) che deve essere cruciale per consentire alle cellule di sopravvivere al danno dal momento che la sua rimozione rende le cellule tumorali suscettibili alla morte indotta dai raggi UV. Allo stesso tempo, però, i ricercatori scoprono che il microRNA320a può bersagliare NONO ed indurne la degradazione.
«Questo è stato sorprendente perché avevamo precedentemente dimostrato che la risposta cellulare alle radiazioni UV si affida a NONO per l’attivazione di un ‘checkpoint’ del ciclo cellulare, necessario per consentire la riparazione del danno al DNA.» afferma Francesca Pentimalli, PhD presso l’Istituto Tumori di Napoli, Fondazione Pascale e professore aggiunto presso la Temple University di Philadelphia, che guida il gruppo del professor Giordano.
Investigando ulteriormente in questi meccanismi i ricercatori hanno scoperto che HUR, una proteina che coordina l’espressione genica a livello degli RNA messaggeri (mRNA) in seguito a diversi tipi di stress, lega l’mRNA di NONO, competendo con il legame del microRNA320a e proteggendo NONO dalla degradazione. «Mentre il ruolo di HUR nel dirigere la risposta cellulare allo stress era noto, il ruolo del microRNA320a in questo contesto non era conosciuto. Inoltre, abbiamo scoperto che la sua espressione è sotto il controllo diretto di p53, l’attore principale nella risposta cellulare al danno al DNA, definito il ‘guardiano del genoma’, e mutato in oltre la metà dei tumori umani».
«Considerando che molti studi hanno identificato alterazioni di p53 e anche di HUR nel cancro, e altri studi stanno riportando alterazioni di NONO e del microRNA320a, i nostri risultati potrebbero aiutare a far luce sui meccanismi molecolari della tumorigenesi, soprattutto in tumori come il melanoma, in cui l’esposizione ai raggi UV gioca un ruolo di primo piano» dicono Caterina Costa e Luigi Alfano entrambi PhD dell’Istituto Tumori di Napoli, presso il CROM di Mercogliano, primi autori dello studio.
«Inoltre, sarà utile valutare se la modulazione del microRNA320a possa essere usata come approccio per sensibilizzare le cellule tumorali ad una varietà di farmaci che causano danno al DNA, come molti agenti chemioterapici d’uso comune.» conclude Antonio Giordano, che è anche professore di Anatomia ed Istologia Patologica presso l’Università di Siena e direttore dell’Istituto Sbarro per la ricerca sul Cancro e la Medicina Molecolare, alla Temple University di Philadelphia.
